Los trastornos psiquiátricos representan uno de los mayores desafíos de la medicina moderna. Condiciones como la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia y el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) a menudo se presentan simultáneamente y muestran síntomas que se superponen, lo que dificulta la evaluación precisa y el tratamiento oportuno.

Durante mucho tiempo, se ha reconocido que tanto los factores ambientales como los genéticos pueden influir en el riesgo de padecer estas condiciones. Sin embargo, una investigación reciente, publicada en la revista Cell, ha revelado que ciertos rasgos genéticos específicos podrían contribuir de forma transversal al desarrollo de hasta ocho trastornos psiquiátricos distintos.

Explorando las regiones genéticas clave en los trastornos psiquiátricos

En 2019, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC), en colaboración con el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (Psychiatric Genomics Consortium) y otros institutos de prestigio como la Universidad de Harvard, identificaron 136 regiones genéticas —también llamadas “hot spots” o puntos calientes— que influyen en el riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos. De estas 136 regiones, 109 mostraron un papel común en más de un trastorno, un fenómeno que se denomina “pleiotropía genética”.

La idea clave detrás de estos hallazgos es que variaciones genéticas dentro de esos puntos calientes pueden afectar procesos biológicos esenciales para el desarrollo del cerebro. Por ejemplo, la producción de proteínas, la formación de sinapsis (conexiones entre neuronas) y la regulación de genes específicos pueden verse alteradas. Esto explicaría por qué una persona puede presentar síntomas comunes a varios trastornos, como ansiedad y depresión, o anorexia y esquizofrenia.

El nuevo estudio: profundizando en las variantes genéticas

Para ir más allá de la simple identificación de regiones genéticas asociadas a los trastornos psiquiátricos, un nuevo estudio liderado por la doctora Hyejung Won y el doctor Patrick Sullivan en la Universidad de Carolina del Norte se centró en analizar 17,841 variantes genéticas ubicadas en esos 136 puntos calientes. A través de una técnica de vanguardia conocida como massively parallel reporter assay, el equipo de investigadores evaluó cómo estas variantes podían interferir en la regulación de genes.

La regulación génica controla el momento y la cantidad de proteínas que el cuerpo produce. Cuando esta regulación falla, pueden desatarse cambios profundos en los procesos celulares y, en última instancia, en la función cerebral. El objetivo del estudio fue, por tanto, identificar con precisión aquellas variantes que afectaban significativamente la expresión de genes neuronales. El resultado de estos experimentos permitió delimitar 683 variantes que generan alteraciones notables en el control de los genes.

Variantes pleiotrópicas vs. variantes específicas de un trastorno

Después de identificar las 683 variantes con un efecto medible en la regulación génica, los científicos las clasificaron en dos grupos:

1. Variantes pleiotrópicas: aquellas que están presentes en más de un trastorno psiquiátrico.
2. Variantes específicas: las que parecen influir en un solo trastorno.

El análisis comparativo reveló que las variantes pleiotrópicas se caracterizan por tener una actividad más prolongada durante el desarrollo cerebral y son más sensibles a los cambios. Esto sugiere que cumplen un rol más amplio y profundo en múltiples etapas de la neurodesarrollo, lo cual explicaría su implicación en varios trastornos de manera simultánea.

Además, estas variantes afectan proteínas muy conectadas con otras vías biológicas, lo que significa que cualquier alteración podría desencadenar impactos de gran alcance en todo el cerebro… En contraste, las variantes específicas de un trastorno parecen tener un efecto más limitado y circunscrito, pudiendo explicar rasgos propios de una sola condición psiquiátrica.

Relevancia clínica de los hallazgos

La identificación de variantes genéticas que influyen en varias enfermedades a la vez tiene implicaciones de gran importancia para la práctica clínica y el desarrollo de fármacos. Como explica la doctora Won, las variantes pleiotrópicas, antes consideradas un problema para la clasificación de los trastornos mentales, ahora se vislumbran como una oportunidad para diseñar terapias que traten de raíz factores genéticos comunes. Si estos tratamientos logran estabilizar o corregir la actividad de los genes afectados, es posible que se reduzcan simultáneamente los síntomas de varias condiciones.

Asimismo, enfocar los esfuerzos de investigación en estas variantes compartidas podría optimizar los recursos de la industria farmacéutica y los centros de investigación, pues se abriría la puerta a tratamientos multifuncionales en lugar de fármacos específicos para cada trastorno.

Herramientas avanzadas en genética y neurociencia

El avance logrado en esta investigación no habría sido posible sin la evolución de herramientas como el massively parallel reporter assay, que permite analizar miles de variantes genéticas de forma simultánea. Además, técnicas como CRISPR permiten alterar de manera precisa secciones del ADN en células humanas cultivadas en laboratorio, ofreciendo una forma directa de comprobar si una variante específica tiene un efecto en la función de un gen.

Los científicos también emplearon neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), lo que posibilitó estudiar la actividad genética en un entorno muy cercano al tejido cerebral real. Estas tecnologías, junto con el análisis computacional masivo, permiten obtener resultados con mayor rapidez y precisión que los estudios tradicionales, que se enfocaban en variantes genéticas de forma individual o en modelos animales.

El papel de las redes de proteínas y la conectividad celular

Otro punto relevante que se desprende de este estudio es cómo la interconexión de proteínas y factores de transcripción influye en la manifestación de los trastornos psiquiátricos. Las variantes pleiotrópicas identificadas tienden a modificar proteínas que forman parte de grandes redes de interacción. Así, un pequeño cambio en uno de estos componentes puede tener un efecto cascada en múltiples rutas celulares.

Este hallazgo coincide con la idea de que muchos trastornos mentales se originan en una desregulación sistémica, más que en un solo gen o una única vía biológica. Al entender que ciertas variantes afectan nodos clave de la red de proteínas, la comunidad científica puede priorizar el estudio de dichas rutas y, potencialmente, encontrar puntos de intervención terapéutica más eficaces.

Conclusión

Este hallazgo ofrece una nueva perspectiva sobre la conexión entre la genética y los trastornos psiquiátricos, abriendo la puerta a tratamientos más efectivos. La identificación de variantes pleiotrópicas como reguladoras clave del desarrollo cerebral sugiere que es posible diseñar terapias dirigidas a mecanismos genéticos comunes.

Esto permitiría que un solo fármaco o intervención ayude a mejorar los síntomas en múltiples trastornos, lo que podría transformar el enfoque terapéutico en salud mental y brindar opciones más eficaces para los pacientes.